reforef.ru 1
Лектор: Е. Н. Лебедева, кандидат

биологических наук, доцент кафедры
биологической химии Оренбургской
государственной медицинской академии, ведущий научный сотрудник управления научных исследований Оренбургского
государственного института менеджмента


2.2 Лекция на тему: «Токсичность окружающей среды
и пандемия ожирения»

План лекции


  1. Распространенность ожирения

  2. Причины эпидемии

  3. Новые представления о жировой ткани как эндокринном органе

  4. Эндокринные дизрапторы – стойкие органические загрязнители


Ожирение является многофакторным заболеванием, возникающим в результате генетической предрасположенности, действия окружающей среды и образа жизни, и являющееся наиболее распространенным метаболическим расстройством в мире. Его распространенность значительно выросла в течение трех последних десятилетий, достигнув масштабов мировой эпидемии.

Последние данные о распространенности избыточного веса и ожирения просто невероятны. Впервые в истории в мире стало больше людей с избыточным весом, чем людей с недостатком веса. У антропологов есть убедительные доказательства того, что человеческая история насчитывает десятки, а то и сотни тысяч лет. Исследуя человеческие останки, учёные могут установить телосложение наших предков. Из этих данных мы знаем, что никогда прежде в человеческой истории не было страдающих ожирением обществ.

До конца ХХ века эпидемия, давно поразившая Западную Европу и США, почти не затрагивала страны Восточной Европы: избыточным весом в большинстве соцстран страдали не более 10–12% населения В настоящее время (по данным ВОЗ) 46,5% российских мужчин и 51,7% женщин обладают избыточным весом; ожирением страдают 9,6% мужчин и 23,6% женщин

Согласно расчетам ВОЗ к 2015году избыточная масса будет диагностироваться у 2.3 миллиарда взрослых, а ожирение больше чем у 700 миллионов. Это связано с тем, что в 2005 году 20 миллионов детей моложе 5 лет весят больше нормы.


Основные причины эпидемии ожирения

Исследователи выделяют следующие основные причины эпидемии ожирения:


  1. развитие тучности связывают с сокращением энергозатрат, вызванным доступностью и распространением автомобильного и переходом к не требующей высокой энергетической отдачи офисной деятельности;

  2. развитие пищевой промышленности привело к распространению дешевых, простых в употреблении, и в то же время высококалорийных продуктов питания, а также распространение сетей быстрого питания (фастфудов), обеспечивающих доступность готовых блюд и продуктов быстрого приготовления;

  3. массовая компьютеризация предприятий и личных жилищ;

  4. продолжительный социально-психологический стресс, который переживает население регионов, проходящих форсированную вестернизацию;

  5. отсутствие понимания ценности здоровья и приоритета здорового, активного образа жизни;

  6. немаловажным оказался и отказ от длительного кормления грудью, что снизило шансы детей в будущем не заболеть ожирением;

  7. негативное влияние т. н. эндокринных дизрапторов – химических соединений, входящих в состав пластмасс и пестицидов. Эти вещества нарушают работу эндокринной системы, регулирующей обмен веществ, что может привести к накоплению избыточных жировых отложений.

Далее подробно остановимся на одной из причин – т. н. обесогенном действии неблагоприятных факторов среды.

Обесогены (Obesogens) – это чужеродные химические соединения, которые, как предполагается, нарушают нормальное развитие жировой ткани или метаболизм липидов, и в конечном счете, приводящих к тучности. Термин obesogen был введен Брюсом Блюмбергом (Калифорнийский университет, США). Примерами веществ, обладающих обесогенным действием, являются трибутилтин, бисфенол А диэтилгексилфталат и др.

Новые представления о жировой ткани как эндокринном органе

Жировая ткань играет важную роль в поддержании энергетического гомеостаза организма. Жировые клетки (адипоциты) запасают энергию в форме жиров – триацилглицеринов и высвобождают ее в виде свободных жирных кислот в процессе липолиза. Посредством секреции эндокринных, паракринных и аутокринных сигналов жировая ткань участвует в регуляции многих биологических процессов. Так, адипоциты экспрессируют и секретируют более 50 биологически активных веществ – адипокинов: цитокинов, гормонов, факторов роста, регуляторов обмена липопротеидов.


При ожирении вклад адипоцитов в плазматический уровень регуляторных факторов существенно повышается, что может способствовать нарушению гомеостаза организма и развитию различных заболеваний.

С другой стороны, жировая ткань представляет депо липофильных загрязнителей, особенно тех, которые обладают устойчивостью к биологической и химической деградации – т. н. стойких органических загрязнителей (СОЗ). Основная регуляторная функция жировой ткани может нарушаться как, при избыточном ее накоплении, так и при депонировании большого количества СОЗ, которые могут изменять эффекты естественных лигандов, участвующих в процессах дифференцировки, метаболизме и секреции адипоцитов.

В норме у взрослого человека на долю жировой ткани приходится
15–25% массы тела, но это количество сильно варьирует в течение жизни человека и может значительно увеличиваться при развитии ожирения, превышая 50%. Так как 70% объема адипоцитов приходится на триацилглицерины, жировая ткань может выступать как значительное депо для многих липофильных СОЗ (Covaci, 2002). Источником СОЗ для человека являются жирные сорта рыбы, мяса, цельные молочные продукты. Количество депонированных СОЗ меняется в зависимости от диеты, типа ожирения, интенсивности обменных процессов (Smeds, 2001). Потеря веса приводит к увеличению их концентрации в редуцированной жировой ткани (Jandacek, 2005). С увеличением массы жировой ткани снижается способность СОЗ к деградации (Michalek, 1999).

Традиционно считалось, что запасание энергии в виде триацилглицеринов является основной функцией жировой ткани. Наряду с этим она отвечает за создание механической защиты вокруг органов в виде жировой подушки и теплоизоляцию.

Долгое время считалось, что эта ткань метаболически неактивна. В конце же 80-х годов было обнаружено, что жировая ткань является местом интенсивного метаболизма половых стероидов.

А открытие в 1994 году специфического для жировой ткани гормона лептина и выделение несколько позже целого ряда других регуляторных пептидов убедили всех в том, что жировая ткань является сложным гормонально активным органом, играющим важнейшую роль в регуляции энергетического баланса и гомеостаза всего организма в целом (см. рисунок 1).


Рисунок 1 – Влияние лептина на углеводный и липидный метаболизм
Позже было обнаружено, что секретируемые жировой тканью вещества – адипокины (адипоцитокины) – обладают разнообразными функциями, они регулируют рост, развитие и метаболизм адипоцитов. Основные адипокины , представлены в таблице 1. Поступая в общую циркуляцию, адипокины действуют как эндокринные сигналы с разнообразными метаболическими эффектами. Оказывая воздействие ауто/паракринным способом, адипокины изменяют функции различных органов и систем организма: мозг, печень, мышцы, почки, эндотелий, иммунную систему и др. Было также показано, что адипоциты секретируют важные регуляторы липопротеинового метаболизма, такие как липопротеиновая липаза, аполипопротеин Е, переносящий эфиры холестерина протеин.
Таблица 1 – Основные адипокины, продуцируемые жировой тканью


Адипокины

Метаболические эффекты

1

2

Ангиотензиноген, ангиотензин II

Повышение артериального давления, ангиогенез

Лептин

Повышение аппетита, инсулинорезистентность

Адипонектин

Улучшает чувствительность к инсулину, антиатерогенный эффект

Интерлейкины

Воспаление, иммунный ответ, дифференцировка клеток

Окончание таблицы 1

1


2

Ингибитор активатора
плазминогена-1

Уменьшение фибринолиза, повышение ИР

Инсулиноподобный фактор роста- 1

Апоптоз, рост и пролиферация клеток

Простагландины

Воспаление, гемостаз, фертильность

Свободные жирные кислоты (СЖК)

Инсулинорезистентность, липолиз, атеросклероз

Фактор некроза опухоли-α

Повышение ИР, апоптоз клеток, атеросклероз

Висфатин

Инсулиноподобное действие

Резистин

Повышает ИР Атерогенный эффект

Апелин

Кардиоваскулярный эффект Гипоталамический
контроль

Эндоканнабиноиды

Повышают липогенез, увеличивают потребление пищи

Адипонутрин

Регулирует активность ТГ-липазы адипоцитов

Белок, связывающий СЖК (FABP)

Транспорт СЖК

К тому же было обнаружено, что жировая ткань экспрессирует ряд рецепторов, позволяющих ей peaгировать на афферентные сигналы из эндокринных органов и центральной нервной системы. Содержащиеся в жировой ткани нервные, стромальные и иммунные клетки также обладают определенной секреторной активностью. Многие гормоны – катехоламины, инсулин, кортикостероиды, андрогены и др.– в свою очередь оказывают влияние как на функцию адипоцитов, так и на эффекты адипокинов. Таким образом, помимо депонирования энергии, жировая ткань через адипокины обладает способностью взаимодействовать с различными органами и системами, включая и ЦНС, и тем самым участвовать в регуляции множества разнообразных функций организма, а через взаимодействие с нейроэндокринной системой в адаптации организма к различным внешним воздействиям, таким как голод, стресс, переедание. Неблагоприятные метаболические последствия, развивающиеся как при избытке, так и при недостатке жировой ткани, подтверждают важность ее секреторной активности для нормального функционирования организма. К настоящему времени накоплена обширная информация о каузальной связи между ожирением и сердечнососудистыми, онкологическими и эндокринными заболеваниями, например с сахарным диабетом.

Эндокринные дизрапторы-стойкие органические загрязнители

В последние 30 лет уделяется повышенное внимание анализу группы стойких органических загрязнителей (СОЗ), которые воздействуют на среду обитания на чрезвычайно низком уровне (нижний предел обнаружения – 10-8-10-13%). Многие из них были известны уже давно и широко использовались в промышленности и сельском хозяйстве большинства стран. Эти соединения относятся к классу хлорорганических соединений и обладают рядом специфических признаков:

1. биоконцентрирование (или биоаккумуляция) – за счет того, что растворимость в воде низкая и высокая в жирах и липидах;

2. глобальная распространенность за счет способности переноситься на большие расстояния;

3. чрезвычайная стойкость к физическим, химическим и биологическим изменениям;

4. способность оказывать токсическое воздействие на организмы в крайне малых дозах.

В настоящее время UNEP (United Nations Environmental Project) особо выделяет группу из 12 соединений и групп соединений, на которые следует обращать первоочередное внимание при экологических исследованиях. Эта так называемая «грязная дюжина» включает в себя следующие вещества: полихлорированные бифенилы (ПХБ), полихлорированные дибензо-п-диоксины (ПХДД), полихлорированные дибензофураны (ПХДФ), алдрин, диэлдрин, дихлор-дифенил-трихлорэтан (ДДТ), эндрин, хлордан, гексахлорбензол (ГХБ), мирекс, токсафен и гептахлор. Этот список был составлен в результате большого количества международных консультаций и форумов. Главным итогом этой работы стало принятие и подписание 23 мая 2002 года в Стокгольме Глобальной международной конвенции о запрещении СОЗ, к которой присоединилась и Россия. Среди СОЗов ПХБ являются одними из самых распространенных. Они массово производились и использовались, начиная с 1929 года. С тех пор и до прекращения их промышленного выпуска в 1986 году в мире было произведено около 2 миллионов тонн ПХБ. Характер и динамика распределения ПХБ в окружающей среде во многом определяются их физическими свойствами, такими как химическая инертность, достаточно высокая плотность паров и способность сорбироваться на частицах. Несмотря на постепенное сокращение применения ПХБ в хозяйственной деятельности, они продолжают загрязнять окружающую среду, и в настоящее время эти токсичные продукты, распространившиеся по всему Земному шару, присутствуют в организме каждого из нас. По мере включения ПХБ в биологические пищевые цепи происходит прогрессивная потеря низкохлорированных компонентов благодаря их селективной биотрансформации. Поэтому в организмах человека и животных накапливаются наиболее опасные высокохлорированные ПХБ.


По данным Всемирной организации здравоохранения, основными путями поступления ПХБ в окружающую среду являются следующие:

1. испарения из пластификаторов;

2. выделение при сжигании бытовых и промышленных отходов, а также при возгорании трансформаторов, конденсаторов и другого промышленного оборудования, в котором используются ПХБ;

3. утечки с другими промышленными отходами; вывоз ПХБ на свалки и поля аэрации;

4. другие неконтролируемые пути.

Загрязнение окружающей среды происходит главным образом по первым трем каналам. Однако неожиданным открытием было обнаружение в офисных помещениях высоких концентраций ПББ (см. рис. 2), где используются разные виды оргтехники (компьютеры, принтеры, сканеры и др.) со сроком службы до 8 лет зафиксированы большие концентрации дека-ПББ.
s1
Рисунок 2 – Содержание бромированных бифенилов в пыли жилых и офисных помещений (в нг/г пыли)
Таким образом, современные научные данные свидетельствуют о том, что ожирение представляет собой последствие неблагоприятного воздействия на организм экотоксикантов, нарушающих эндокринную функцию, в важнейшие периоды развития. Более того, воздействие этих химикатов, по всей видимости, играет ключевую роль в развитии метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ожирением.

В настоящее время к ожирению проявляется значительный интерес, что связано с значительным ростом данной патологии в течение последних трех десятилетий как у детей, так и у взрослых. Фактически, ожирение представляет собой наиболее распространенное метаболическое расстройство в западных индустриальных странах, достигая масштабов эпидемии, вовлекающей также развивающиеся страны. Более того, ожирение является главным фактором риска в развитии инсулинорезистентности, что считается главным связующим звеном между ожирением и соответствующими метаболическими заболеваниями, которые снижают качество и длительность жизни, а также увеличивают затраты на медицинские услуги.


Так как ожирение связано с сидячим образом жизни и неадекватными диетическими предпочтениями, ожирение объяснялось длительным положительным энергетическим балансом. Однако в настоящее время эта идея ставится под сомнение, так как было показано влияние ряда социальных, экономических и экологических факторов на физическое развитие и рост человека, причем было показано, что ожирение является одним из многих болезней развития. В частности, ожирение может вызываться воздействием токсичных химических веществ в критические периоды жизни. Эти соединения вмешиваются в биологические процессы в жировой ткани организма и взаимодействуют с рецепторами гормонов. Они имитируют или же, наоборот, являются антагонистами действия эндогенных гормонов, и таким образом нарушая программирование эндокринных сигнальных путей в критические периоды раннего развития. Новорожденные и дети могут быть рассмотрены как наиболее восприимчивая к воздействию токсикантов популяция. В связи с этим, стоит подчеркнуть, что жировая ткань является важной эндокринной тканью, секретирующей гормоны, вызывающие ожирение и диабет 2-го типа.

Воздействие эндокринных дизрапторов в ходе развития может вызывать аномалии систем гомеостатического контроля, необходимые для поддержания нормального веса тела на протяжении всей жизни. К тому же, последние данные показывают, что токсиканты могут нарушать механизмы, участвующие в гомеостазе веса, с последующим набором веса за счет увеличивающегося объема жировой ткани. Более того, было показано, что липофильные экотоксиканты, в том числе органические поллютанты или загрязнители, пестициды, полихлорированные бифенилы и полибромированные дифенилэфиры, способны накапливаться в жировой ткани после воздействия. С другой стороны, увеличение массы жировой ткани приводит к увеличению липофильных токсикантов, которые могут изменять регуляцию экспрессии генов цитохрома Р450 в белой жировой ткани.

Существует мнение, что экотоксиканты не только способны модулировать экспрессию генов, но также оказывать эпигенетический эффект, нарушая метаболический статус человека ненаследуемым образом.


С момента открытия способности синтезировать гормоны, жировая ткань играет центральную роль в сложной системе метаболизма, регуляции голода, иммунного ответа и фертильности. Фактически, адипоцит продуцирует гормоны жировой ткани: лептин и адипонектин, играющие ключевую роль в регуляции энергетического баланса, в то время как адипоцитокины (резистин, хемерин, висфатин, ИЛ-6, ингибитор активатора плазминогена-1, ретинол-связывающий белок 4, ФНОα и ангиотензин) также являются иммуномодулирующими агентами; так или иначе эти соединения участвуют в развитии метаболического синдрома. Последняя, но не менее значимая функция жировой ткани заключается в том, что здесь эстрадиол образуется под действием ароматазы из тестостерона. Активность жировых клеток находится под контролем как гормональных (инсулин, кортизол), так и нервных сигналов (вагус), а дифференцировка ткани также зависит от генов и факторов транскрипции (PPARγ), а также прочих сигналов, про- и анти-дифференцировки, которая осуществляется локальной продукцией факторов роста, цитокинов, а также циркулирующими гормонами (инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1, гормон роста, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды).

Недавно было установлено, что химические соединения являются одним из факторов окружающей среды, которые могут влиять на развитие не только ожирения но и сопутствующих заболеваний.

В 2010 году FDA официально признало вред бисфенола А для здоровья человека. В частности, бисфенол А из-за структурной схожести с гормоном эстрогеном оказывает негативное влияние на мозг и репродуктивную систему, а также служит причиной ряда онкологических заболеваний. Он опасен тем, что при нагреве или при длительном хранении еды в посуде, бисфенол А переходит из пластика в еду. Он опасен даже в очень малых количествах.


17 октября 2008 года Канада была первой страной запретившая детскую посуду, в пластике которой содержится бисфенол А. Однако сегодня, в 95% детских бутылочек в состав пластмассы до сих пор входит бисфенол А.

Рисунок 3 – Строение бисфенола А
Таким образом, бисфенол А является одним из химических соединений, которое мы случайно потребляем в критические ранние периоды жизни, определяет развитие ожирения и гиперлипидемии. Более того, было показано, что бисфенол А нарушает транспорт глюкозы в адипоцитах, а в экологических концентрациях ингибирует выделение ключевого адипокина – адипонектина, предохраняющего человека от метаболического синдрома. По всей видимости, адипонектин играет ключевую роль, т. к. он повышает чувствительность к инсулину и снижает воспаление в жировой ткани. Как следствие, любой фактор и бисфенол А в частности, подавляющий выделение адипонектина приводит к инсулинорезистентности и повышенной восприимчивости к ожирению с сопутствующих заболеваний.

Также сообщалось об имеющейся связи между различными метаболитами фталата и развитием ожирения. Подобные неблагоприятные воздействия на здоровье, по всей видимости, связаны с взаимодействием этих соединений с рецепторами, активируемыми пролифераторами пероксисом (PPAR-γ), являющимися представителями суперсемейства ядерных рецепторов. Также существует предположение, что трибутилтин является экотоксикантом с обесогенным действием, т. е. ведет к накоплению жировой ткани.

Интересен факт, что воздействие эндокринных дисрапторов в критические периоды развития может приводить к неблагоприятным эффектам, которые не проявляются до определенного периода жизни, включая ожирение и диабет.

При детальном рассмотрении оказалось, что пренатальное воздействие дихлородифенил-дихлорэтилена способствует развитию ожирения у женщин, а сниженные темпы роста в раннем периоде жизни связаны с инсулинорезистенстностью.

Заключение

Ожирение обладает ярко выраженным влиянием на качество жизни. Однако детерминанты пандемии ожирения многочисленны и до конца не известны.

Гидрофобные экологические загрязнители запасаются в белой жировой ткани и могут модулировать активность ключевых факторов транскрипции, контролирующих процессы дифференцировки, метаболизм и секреторную активность адипоцитов.

Таким образом. СОЗ могут действовать как лиганды арилгидрокарбонового рецептора, эстрогеновых и андрогеновых рецепторов. Модулируя процессы дифференцировки клеток белой жировой ткани, ее метаболизм и основные функции, СОЗ могут оказывать существенное влияние на развитие заболеваний, обусловленных или сопутствующих ожирению, в частности сахарного диабета.

Также при быстрой потере веса за счет увеличения концентрации СОЗ как в плазме, так и в самой жировой ткани, происходит индукция транскрипционного аппарата адипоцитов и повторный набор веса. Этот эффект хорошо известен в практике, как «уо-уо» эффект.

Предложенная концепция о механизме повреждающего действия СОЗ, основанная на аккумуляции их в динамических депо белой и бурой жировой ткани, модуляции этими компонентами фенотипа адипоцитов, заслуживает дальнейшего изучения и развития.