reforef.ru 1 2 3
И. Г. Березняков


Глюкокортикоиды в клинической практике

Харьковский институт усовершенствования врачей

Введение

Клетки пучковой зоны коры надпочечников в физиологических условиях секретируют в кровь два основных глюкокортикоида — кортизон и кортизол (гидрокортизон). Секреция этих гормонов регулируется кортикотропином аденогипофиза (прежнее название — адренокортикотропный гормон). Повышение уровня кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кортикотропина в гипофизе.

Интенсивность секреции глюкокортикоидов в кровь в течение суток значительно изменяется. Максимальное содержание гормонов в крови отмечается в ранние утренние часы (6—8 часов), минимальное — вечером и ночью.

Физиологические эффекты глюкокортикоидов по большей части противоположны эффектам, вызываемым инсулином. На белковый обмен гормоны оказывают катаболический (т. е. способствуют расщеплению сложных молекул белка до простых веществ) и антианаболический (т. е. препятствуют биосинтезу белковых молекул) эффекты. В результате в организме повышается распад белка и увеличивается выведение азотистых продуктов. Распад белка происходит в мышечной, соединительной и костной тканях. В крови снижается содержание альбумина.

Глюкокортикоиды стимулируют катаболизм триглицеридов и подавляют синтез жира из углеводов. В то же время, уменьшение жировой ткани конечностей нередко сочетается с увеличением отложения жира на брюшной стенке и между лопатками. Гипергликемия под влиянием гормонов возникает вследствие усиленного образования глюкозы в печени из аминокислот (глюконеогенеза) и подавления ее утилизации тканями; в печени увеличивается также содержание гликогена. Глюкокортикоиды снижают чувствительность тканей к инсулину и синтез нуклеиновых кислот.

Гормоны повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорные эффекты ангиотензина II, уменьшают проницаемость капилляров, принимают участие в поддержании нормального тонуса артериол и сократимости миокарда. Под влиянием глюкокортикоидов уменьшается содержание в крови лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, стимулируется выход нейтрофилов из костного мозга и повышение их количества в периферической крови. Гормоны задерживают в организме натрий и воду на фоне потери калия, в кишечнике тормозят всасывание кальция, способствуют выходу последнего из костной ткани и выведению его с мочой. Глюкокортикоиды повышают сенсорную чувствительность и возбудимость нервной системы, участвуют в осуществлении стрессовых реакций, влияют на психику человека [3].


Широкое применение в клинике естественные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги нашли главным образом потому, что обладают еще несколькими ценными качествами: они оказывают противовоспалительное, иммуносупрессивное, антиаллергическое и противошоковое действие. Конечные результаты терапии зависят от многих факторов, в том числе длительности лечения, дозы препаратов, способа и режима их введения, иммунологических и иммуногенетических особенностей самих заболеваний и т. д. Кроме того, различные глюкокортикоиды оказывают разной степени выраженности иммуносупрессивный и противовоспалительный эффекты, между которыми нет прямой зависимости. Так, дексаметазон обладает мощной противовоспалительной и сравнительно низкой иммуносупрессивной активностью.

Сравнительная характеристика глюкокортикоидов

В клинической практике применяются природные глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон) и их полусинтетические производные. Последние, в свою очередь, делятся на нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и практически полностью всасываются в верхних отделах тощей кишки. Прием пищи не влияет на степень всасывания гормонов, хотя скорость этого процесса несколько замедляется.

Особенности применения инъекционных форм обусловлены как свойствами самого глюкокортикоида, так и связанного с ним эфира. Hапример, сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты растворяются в воде и при парентеральном применении оказывают быстрое, но сравнительно кратковременное действие. Hапротив, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии и не растворимы в воде. Их действие развивается медленно, на протяжении нескольких часов, но продолжается длительно (недели). Водорастворимые эфиры глюкокортикоидов могут применяться внутривенно, мелкокристаллические суспензии — нет [5].

В зависимости от продолжительности лечебного действия все глюкокортикоиды делятся на 3 группы (таблица 1). Знание эквивалентных дозировок кортикостероидов позволяет в случае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип — «таблетка за таблетку» (то есть при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид ему назначали столько же таблеток нового препарата, сколько он получал до замены) — в настоящее время не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием действующего начала [2].


Таблица 1


Глюкокортикокоидные гормоны

Продолжительность действия

Название препарата

Эквивалентная дозировка (мг)

Kороткого действия

Гидрокортизон

20

Kортизон

25

Преднизон

5

Преднизолон

5

Метилпреднизолон

4

Средней продолжительности действия

Триамцинолон

4

Параметазон

2

Длительного действия

Дексаметазон

0,75

Бетаметазон

0,6

Природные глюкокортикоииды обладают минералокортикоидной активностью, хотя и более слабой, чем истинные минералокортикоиды. Hефторированные полусинтетические глюкокортикоиды также оказывают минералокортикоидные эффекты (выраженность которых, в свою очередь, уступает эффектам природных глюкокортикоидов). У фторированных препаратов минералокортикоидная активность отсутствует (таблица 2). Глюкокортикоидная активность полусинтетических медикаментов выше, чем у кортизона и гидрокортизона, что объясняется меньшим, по сравнению с природными глюкокортикоидами, связыванием с белком. Особенностью фторированных препаратов является более медленный метаболизм в организме, что влечет за собой увеличение продолжительности действия лекарств.


Таблица 2


Cравнительная характеристика глюкокортикоидов для системного применения

Продолжительность действия

Название препарата

Глюко-
кортикоидная активность


Минерало-
кортикоидная активность


Kороткого действия

Гидрокортизон

1

1

Kортизон

0,8

1

Преднизон

4

0,8

Преднизолон

4

0,8

Метилпреднизолон

5

0,5

Средней продолжительности действия

Триамцинолон

5

-

Длительного действия

Дексаметазон

30

-

Бетаметазон

30

-

В медицинской литературе широко распространены термины: «низкие» дозы глюкокортикоидов, «высокие» и т. д. О «низких» дозах кортикостероидов говорят в том случае, если суточная доза не превышает 15 мг (3-х таблеток) преднизолона (или эквивалентной дозы любого другого препаратта). Такие дозы обычно назначаются для поддерживающего лечения. Если суточная доза преднизолона составляет 20—40 мг (4—8 таблеток), говорят о «средних» дозах глюкокортикоидов, а более 40 мг/сут — о «высоких». Значения, близкие к приведенным, получают и при рассчете суточной дозы кортикостероидов на 1 кг массы тела больного. Условной границей между «средними» и «высокими» дозами является 0,5 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного в сутки.


На протяжении последних 20 лет в клинике применяется также внутривенное введение очень больших доз глюкокортикоидов (не менее 1 г метилпреднизолона в сутки) на протяжении нескольких дней. Этот метод лечения получил название «пульс-терапии» [4].

Доза глюкокортикоидов, назначаемая в начале лечения того или иного заболевания, зависит, главным образом, от нозологической формы и тяжести течения болезни. На величину дозы влияют также возраст больного; наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний; одновременный прием других лекарственных средств и другие факторы.

Основные варианты клинического использования глюкокортикоидов можно представить следующим образом:

местное применение:




наружное — кожа, глаза, уши (в виде мазей, капель, кремов, лосьонов, аэрозолей);




ингаляционное — в легкие или полость носа;




подоболочечное (эпидуральное);




внутрикожное — в рубцы;




внутриполостное — в плевральную полость, внутриперикардиально и т. д.;




внутрисуставное и периартикулярное;




системное применение:




внутрь;




в свечах (суппозиториях);




парентерально (главным образом, внутримышечно и внутривенно).

По стойкости и выраженности лечебного противовоспалительного эффекта, а также по переносимости, лучшими являются преднизолон и метилпреднизолон.

Преднизолон рассматривается как стандартный препарат для фармакодинамической терапии. Соотношение глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности преднизолона составляет 300:1.

Метилпреднизолон по сравнению с преднизолоном обладает несколько большей глюкокортикоидной активностью (на 20%) и оказывает слабое минералокортикоидное действие. Достоинством препарата является весьма умеренная стимуляция психики и аппетита, что оправдывает его назначение больным с нестабильной психикой и избыточной массой тела.

Преднизон гидроксилируется в печени (где превращается в преднизолон), в связи с чем не рекомендуется при тяжелых заболеваниях печени. Дешевле преднизолона, однако в клинической практике применяется реже последнего.

Триамцинолон — фторированный глюкокортикоид, лишенный минералокортикоидной активности. Отсюда — меньшая сравнительно с другими препаратами способность задерживать натрий и воду. По сравнению с преднизолоном оказывает более выраженное (на 20%) и длительное глюкокортикоидное действие. С другой стороны, чаще вызывает нежелательные реакции со стороны мышечной ткани («триамцинолоновая» миопатия) и кожи. Поэтому длительное применение этого медикамента нежелательно.



следующая страница >>