reforef.ru 1 2

Индивидуализированная продолжительность лечения хронического гепатита С и 1 генотипом ВГС: рандомизированное контролируемое исследование

Было предположено, что у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) и 1 генотипом вируса гепатита С (ВГС) разная продолжительность лечения, индивидуализированная на основании не обнаруживаемой РНК ВГС, является такой же эффективной, как и стандартное лечение в течение 48 недель. Пациенты (n = 696) получали пегинтерферон альфа-2а в дозе 180 мгк/неделю или пегинтерферон альфа-2b в дозе 1,5 мгк/кг/неделю в комбинации с рибавирином 1000-1200 мг/день в течение 48 недель (стандарт, n = 237) или в течение 24,48 или 72 недель при условии не обнаружении РНК ВГС через 4, 8 или 12 недель, соответственно (разная, n = 459). Устойчивый вирусологический ответ (УВО) был достигнут у 45,1% (95% доверительный интервал 38,8-51,4) пациентов в группе стандартной длительности лечения и у 48,8% (доверительный интервал 44,2-53,3) у пациентов в группе разной длительности лечения. Процент пациентов, у которых впервые не определялась РНК ВГС через 4, 8 или 12 недель, составила 26,7%, 27,8% и 11,3%, соответственно. В группе стандартного лечения, УВО была достигнута у 87,1%, 70,3% и 38,1% пациентов, у которых впервые не определялась РНК ВГС через 4, 8 или 12 недель. В группе разной длительности лечения соответствующая частота достижения УВО составила 77,2%, 71,9% и 63,5%. Низкая вирусологическая нагрузка и молодой возраст были независимыми предикторами ответа через 4 недели (быстрый вирусологический ответ, БВО). У пациентов с БВО с исходной вирусологической нагрузкой ≥400 000 МЕ/мл частота достижения УВО была выше при лечении в течение 48 недель, чем при лечении в длительностью 24 недели (86,8% по сравнению с 73,1%, р = 0,14). Единственным фактором предиктором достижения УВО у пациентов с БВО был распространенный фиброз.

Выводы: разная длительность лечения обеспечивает достижение частоты УВО, сопоставимой таковой стандартной длительности лечения, что позволяет избежать излишних побочных эффектов и затрат.

В лечении пациентов с ХГС и 1 генотипом рекомендуется схема пегилированный интерферон (ПЕГ-ИФН) в комбинации с рибавирином длительностью 48 недель1. Применение этой схемы обеспечивает достижение УВО у 45% пациентов1-4. Современные терапевтические стратегии, направленные на увеличение частоты УВО, базируются на индивидуализации лечения. Например, накопленные доказательства свидетельствуют о том, что у пациентов с уменьшением уровня РНК ВГС через 12 недель на <12log, УВО не достигается5,6, и у не ответчиков через 12 недель лечения рекомендуется его прекращение с целью избежать ненужной терапии1,7.


В качестве последующего шага относительно индивидуализированного лечения, была продемонстрирована эффективность сокращения длительности лечения до 12-16 недель у пациентов с быстрым вирусологическим ответом через недели, которая сравнима с эффективностью стандартного лечения в течение 48 недель у пациентов с 2/3 генотипом вируса во всех исследованиях, за исключением одного8-12. У пациентов с 1 генотипом ВГС и исходным уровнем вирусемии ≤600 000 МЕ/мл Zeuzem и соавторы13 сообщили о частоте достижения УВО до 89% после сокращения лечения до 24 недель в подгруппе пациентов с отрицательным уровнем РНК ВГС через 4 недели. В отличие, у пациентов без БВО, сокращение длительности лечения привело к высокой частоте рецидива после прекращения лечения13. Поскольку пациенты с низкой вирусологической нагрузкой составляют около одной трети популяции пациентов с 1 генотипом ВГС в целом, длительность лечения в течение 24 недель будет применима лишь у небольшой части пациентов.

В апосрериорном анализе данных регистрационного исследования Drusano и Preston14 предположили, что чем дольше РНК ВСГ не обнаруживается после исходного клиренса ВГС, тем выше шанс достижения УВО. Необходимо экспериментальное исследование этого утверждения, однако, в данный момент это свидетельствует о том, что индивидуализированное лечение может также включать увеличение длительности лечения у пациентов с медленным вирусологическим ответом, у которых РНК ВГС обнаруживается через 4 и 12 недель, однако не обнаруживается через 24 недели15-17. Подгруппа пациентов с 1 генотипом, которым требуется более длительное лечение, по сравнению с современными рекомендациями, требует дальнейшего изучения. Применение противовирусной схемы лечения продолжительностью 72 недели у пациентов с вирусемией через 12 недель после начала лечения, однако при не обнаружении вируса через 24 недели терапии, приводило к только минимальному, хотя и достоверному, увеличению частоты УВО16,17. У пациентов без БВО через 4 недели Sanches-Tapias и соавторы18 сообщили о существенной более высокой частоте достижения УВО у пациентов, леченных в течение 72 недель, по сравнению с больными, получавшими лечение при стандартной длительности 48 недель (54% по сравнению с 32%). Нет информации о преимуществах увеличения продолжительности лечения у пациентов, у которых РНК ВСГ стала неопределяемой в период с 4 по 12 неделю после начала лечения.


Поскольку вирусологический ответ во время лечения является ключевым в определении длительности лечения и влияя на результаты лечения, мы проспективно изучали эффективность ПЕГ-ИФН альфа-2а и ПЕГ-ИФН альфа-2b в комбинации с рибавирином у ранее нелеченных пациентов с ХГС и 1 генотипом ВГС. Пациенты были рандомизированы на стандартную длительность лечения 48 недель или длительность лечения, индивидуализированную в зависимости от клиренса РНК ВСГ в течение первых 12 недель после начала лечения.
Пациенты и методы

Отбор пациентов

Ранее нелеченные пациенты с компенсированным ХГС и 1 генотипом в возрасте от 18 до 70 лет соответствовали критериям включения в исследование в случае позитивного результата анти-ВГС ферментного иммунологического анализа третьего поколения, были РНК ВГС-позитивными по результатам качественной полимеразной цепной реакции (ПЦР), количеством нейтрофилов и тромбоцитов ≥1500 в мкл и ≥90 000 в мкл, уровнем гемоглобина ≥12 г/дл у женщин и ≥13 г/дл у мужчин, и уровнем креатинина менее 1,5 мг/дл. Биопсия печени не была обязательна для включения в исследование. Пациенты были исключены из исследования при наличии других причин заболевания печени, инфекции вируса гепатита В, инфицировании вирусом иммунодефицита человека, аутоиммунных заболеваниях, клинически значимых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, системных инфекциях, трансплантации органа, клинически значимых кровотечениях, злокачественных новообразованиях, сопутствующему лечению иммуносупрессивными средствами, чрезмерному потреблению алкоголя, сопутствующей наркотической зависимости, беременности, лактации, мужчины-партнеры беременных женщин.
Дизайн исследования

11 центров на юге Италии участвовали в данном проспективном, рандомизированном, контролируемом исследовании. Дизайн исследования был разработан исследователем и проводился исследователем, и не было получено никакой поддержки у фармацевтических компаний.

Пациенты получали ПЕГ-ИФН альфа-2а (Пегасис, Roche Laboratories, Натли, Нью-Джерси) 180 мкг/неделю или ПЕГ-ИФН альфа-2b (Пегинтрон, Schering Plough, Kenilworth, Нью-Джерси) 1,5 мкг/кг/неделю в комбинации с рибавирином (Копегус, Roche Laboratories или Ребетол, Schering Plough) 1000 мг/день при массе тела ≤75 кг или 1200 мг/день при массе тела >75 кг. Модификация дозы ПЕГ-ИФН и рибавирина осуществлялась согласно стандартным критериям и процедурам.


Пациенты получали лечение стандартной длительности (48 недель) (группа стандартной длительности лечения) или индивидуализированной длительности в зависимости от времени, когда РНК ВГС впервые стала неопределяемой (группа разной длительности лечения). В группе разной длительности лечения пациенты, у которых РНК ВГС впервые стала неопределяемой через 4 недели, получали лечение в течение 24 недель; при первом не определении РНК ВГС через 8 и 12 недель – длительность лечения составляла 48 и 72 недели, соответственно. Пациенты со снижением уровня РНК ВГС ≥2log через 12 недель получали лечение в течение 48 и 72 недель в группе стандартной длительности лечения и в группе разной длительности лечения, соответственно. У пациентов со снижением уровня РНК ВГС <2log через 12 недель по протоколу прекращали лечение и считались не ответчиками. Подобным образом, все пациенты с вирусемией через 24 недели считались не ответчиками и были исключены из лечения. После окончания лечения за пациентами наблюдали в течение 24 недель.

Снижение дозы осуществлялось ступенчато в зависимости от числа нейтрофилов ПЕГ-ИФН альфа-2а до 135 мкг/неделю и 90 мкг/неделю и ПЕГ-ИФН альфа-2b со 120 до 100 мкг или со 100 до 80 мкг при числе нейтрофилов менее 1000, 750 и 500, соответственно. Дозу рибавирина также снижали ступенчато при снижении уровня гемоглобина менее 10 мг/дл. Назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора было разрешено только пациентам с циррозом печени. Назначение эритропоэтина разрешалось при снижении уровня гемоглобина на 2 мг/дл. Лечение рибавирином отменяли при снижении уровня гемоглобина ниже 8 мг/дл.

Сформированный с помощью компьютера список рандомизации был отправлен в каждый центр исследования, где при включении в исследование пациенты были распределены при соотношении 1:2 в группы стандартной и разной длительности лечения по 5 в блоках. Каждый исследователь, назначающий лечение, назначал ПЕГ-ИФН альфа-2а и ПЕГ-ИФН альфа-2b в соотношении 1:1. Исследование было одобрено этическим комитетом в каждом центре и проводилось в соответствии с Хельсинской Декларацией.

Оценка пациентов

Все пациенты были оценены как амбулаторные больные на предмет безопасности, переносимости и эффективности. Уровни РНК ВГС определялись через 4, 8, 12, 24, 48 и 72 недели во время лечения и через 24 недели после окончания лечения. Уровни РНК ВГС определялись количественно исходно (Amplicor Monitor HCV 2.0, Roche Diagnostics, Базель, Швейцария; нижний уровень определения = 600 МЕ/мл) и качественно анализировались методом ПЦР (Amplicor HCV, Roche Molecular Systems, Branchburg, Нью-Джерси; нижняя граница определения = 50 МЕ/мл) во время и после лечения. Определение РНК ВГС проводилось в отдельном центре, и в связи с этим во всех центрах применялся одинаковый анализ. Согласно данным проведенных недавно исследований19 сывороточный уровень РНК ВГС 400 000 МЕ/мл был выдран в качестве границы между низкой и высокой вирусологической нагрузкой.

Генотипирование ВГС проводилось методом обратной гибридизации (Inn0LIPA HCV, Innogenetics, Gent, Бельгия). Результаты гистологического исследования классифицировались локальным патологом согласно стандартным критериям20. Для лучшего сравнения между разными патологами, индивидуальная стадия фиброза документировалась как выраженная (цирроз/переход в цирроз) или не выраженная (отсутствие цирроза).
Конечные точки

Конечной точкой было сравнение частоты УВО в группах стандартной и разной длительности лечения. Вторичными конечными точками были установление частоты УВО в зависимости от вирусологического ответа во время лечения по результатам качественного определения методом ПЦР через 4, 8 и 12 недель и сравнение частоты УВО группах стандартной и разной длительности лечения. УВО был определен как неопределяемый уровень РНК ВГС в конце периода наблюдения по результатам ПЦР. Неэффективность лечения была категоризирована как рецидив (повторное появление РНК ВГС во время периода наблюдения после достижения ответа в конце лечения), отсутствие ответа (РНК ВГС положительная через 24 недели), или как преждевременное прекращение лечения (преждевременная отмена лечения в связи с любой причиной).


Третьей конечной точкой была оценка предикторов достижения вирусологического ответа через 12 недель и УВО. Учитывались возраст пациентов, пол, вес, индекс массы тела, уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке (АЛТ), уровень РНК ВГС в сыворотке, генотип ВГС, стадия фиброза, степень воспаления. Количество тромбоцитов ниже 140 000 в мм3 рассматривалось как симптом распространенного фиброза у пациентов без биопсии, поскольку это значение, как было обнаружено в предшествующих исследованиях, имеет 77,4% позитивную и 93,1% негативную прогнозирующую мощность для распространенного фиброза21.
Расчет величины выборки

Исследование было разработано в дизайне, направленном на демонстрацию отсутствия превосходства между двумя режимами лечения, который сравнивает стандартную и разную длительность лечения. Уровень УВО 45% ожидался на основании данных, полученных в проведенных ранее международных исследованиях2-4. Для того, чтобы продемонстрировать, что разная длительность лечения не отличается более чем на 5% от стандартной длительности лечения, при одностороннем 95% доверительном интервале, для получения 80% мощности согласно расчетам требовалась включение в группу лечения 212 больных. При разрешенном проценте отсева на уровне 10% в группу были включены 237 пациентов. Однако, поскольку нашей вторичной целью было изучить частоту УВО в зависимости от вирусологического ответа во время лечения, предполагалось удвоение этого количества пациентов для включения в группу разной длительности лечения для показательного сравнения между подгруппами.
Статистический анализ

Популяция по изначально назначенному лечению при рандомизации, которая включала всех рандомизированных пациентов, которые получили как минимум одну дозу исследуемого препарата, была использована для анализа первичной и вторичной конечных точек.

Описательный анализ включал абсолютную и относительную частоту сгруппированных данных и среднее ± стандартное отклонение для текущей числовой информации. Для статистического сравнения между пациентами с и без УВО были применены тест χ2 и t критерий (непрерывные данные). Для всех статистических тестов был применен уровень достоверности 0,05 (двухсторонний). Все доверительные интервалы представлены на уровне 95%. Для статистических анализов было применено программное обеспечение SPSS для Windows, SPSS Release 11.5, SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс.

Результаты

Популяция пациентов


В период с июня 2004 г. по декабрь 2005 г. был выполнен скрининг 997 пациентов с 1 генотипом ВГС: 711 больных соответствовали всем критериям включения и исключения, и 15 пациентов не получили ни одной дозы исследуемого лечения. Из оставшихся 696 пациентов 237 были рандомизированы в группу стандартной длительности лечения, и 459 – в группу разной длительности лечения (рис.1). Исходные демографические, биохимические и вирусологические характеристики пациентов не отличались между двумя группами (табл. 1). У большинства пациентов возраст составил ≥45 лет, индекс массы тела – менее 27 кг/м2, сывороточный уровень АЛТ менее 3 выше верхней границы нормы, были инфицированы 1 генотипом ВГС, имели высокую и низкую вирусологическую нагрузку. Стадия фиброза составила ≥2 у более 60% пациентов. Исходные характеристики не различались между пациентами, леченными ПЕГ-ИФН альфа-2а и ПЕГ-ИФН альфа-2b (данные не представлены).
Ответ в конце лечения и частота УВО в зависимости от исследуемой группы

В группе стандартной длительности лечения, у 131 из 237 (55,3%) пациентов был достигнут ответ в конце лечения по сравнению с 278 из 459 пациентов (60,6%) в группе разной длительности лечения (р = 0.22). Через 24 недели периода наблюдения частота УВО была получена у 107 (45,1%, доверительный интервал 38,8-51,4) пациентов в группе стандартной длительности лечения и у 224 (48,8%, доверительный интервал 44,2-53,3) в группе разной длительности лечения (р = 0,37; различия (частота в группе стандартной длительности лечения минус таковая в группе разной длительности лечения)) -3,7, доверительный интервал 3,3-4.0). Поскольку эти различия совпали с ранее нами установленными критериями исследования сравнимости двух режимов лечения, индивидуализированный режим лечения рассматривался эквивалентным стандартному режиму лечения. Количество пациентов с рецидивом было сопоставимым в 2 группах: 25 (19,1%) пациентов с ответом в конце лечения в группе стандартной длительности лечения и 54 (19,4%) в группе разной длительности лечения (р = 1).

Рисунок 1. Количество пациентов в исследуемых группах в течение всего исследования

Скрининг прошли 997 пациентов

771 включенных пациентов;

15 пациентов, которые не принимали лечение

696 рандомизированных пациентов

Группа стандартной длительности лечения

ПЕГ-ИФН альфа-2а или альфа-2b + Рибавирин

В течение 48 недель (n=237)

Группа разной длительности лечения

ПЕГ-ИФН альфа-2а или альфа-2b + Рибавирин

В течение 24, 48 или 72 недель (n=459)


РНК ВГС + через 24 недели (n = 69)

(n=69)

РНК ВГС + через 24 недели (n=103)


Преждевременное прекращение лечения (n=59)


Завершили лечение (n=144)

Завершили лечение (n=297)



Преждевременное прекращение лечения (n=24)

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов (n=694)


Характеристика

Группа стандартной длительности лечения (n=237)

Группа разной длительности лечения (n=459)

Значение Р


Возраст, среднее ± стандартное отклонение

52,6±11,8

51,1±12,1

0,12

Возраст, n %

<45 лет

52 (22)

105 (23)

0,84

≥45 лет

185 (78)

354 (77)




Пол, n %

Женщины

105 (44)

201 (44)

0,93

Мужчины

132 (56)

258 (56)




Пути заражения ВГС, n %

Переливание крови

50 (21)

93 (20)




Потребление наркотиков

17 (7)

37 (8)

0,81

Неизвестное

170 (72)

329 (72)




Индекс массы тела, среднее значение кг/м2 ± стандартное отклонение

26,2 ±3,5

25,7 ±3,6

0,06


Индекс массы тела, n (%)*

<27 кг/м2

152 (64)

301 (70)

0,09

≥27 кг/м2

85 (35)

136 (30)




Степень активности, n (%)†

0-2

167 (76)

306 (78)

0,42

3

52 (24)

89 (22)




Стадия фиброза, n (%)‡

0-2

140 (62)

258 (65)

0,33

3-4

87 (38)

134 (34)




Стеатоз §

Есть

70 (31)

103 (26)

0,07

Нет

151 (68)

295 (74)




Сывороточная АЛТ, n (%)

<3 верхней границы нормы

193 (81)


385 (84)

0,39

≥3 верхней границы нормы

44 (19)

74 (16)




Генотип ВГС, n (%)

1a

15 (6)

49 (11)

0,08

1b

222 (94)

410 (89)




Уровень РНК ВГС в сыворотке, n (%)

<400 000 МЕ/мл

62 (26)

103 (22)

0,30

≥400 000 МЕ/мл

175 (74)

356 (78)




Лечение, n (%)

ПЕГ-ИФН альфа-2b + Рибавирин

127 (53)

253 (51)

0,52

ПЕГ-ИФН альфа-2а + Рибавирин

110 (46)

224 (49)




*22 значения были упущены из группы разной длительности лечения.

†Данные отсутствовали у 78 пациентов, включая 14 и 64 из групп стандартной и разной длительности лечения, соответственно.

‡ Данные отсутствовали у 67 пациентов, включая 10 и 57 из групп стандартной и разной длительности лечения, соответственно.

§ Значения были упущены у 6 и 61 пациента из групп стандартной и разной длительности лечения, соответственно.



следующая страница >>