reforef.ru 1 2 3


На правах рукописи



УДК 616.12-089.844-085.273.53

Чиликина Наталья Вениаминовна

ДЛИТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКИМИ ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА


14.01.05 – «Кардиология»


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва-2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аркадьева Галина Владимировна
Официальные оппоненты:
Лауреат Государственной премии РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Люсов Виктор Алексеевич
Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава»
Защита состоится «__» ____________2010 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан ___ __________2010 года.


Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Приобретенные пороки сердца имеют большую распространенность, поражают людей разного возраста, что ведет к стойкой потере трудоспособности, представляет собой социальную проблему, которая, несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении пороков сердца, сохраняет актуальность и в наши дни.


Клапанные пороки составляют около 25% от числа всех заболеваний сердца и встречаются как в развивающихся странах, где по-прежнему высока заболеваемость ревматизмом, так и в странах Европы и США, где с увеличением продолжительности жизни возрастает удельный вес пороков сердца, связанных с атеросклерозом и дегенеративными изменениями соединительной ткани.

В последние два десятилетия в РФ отмечено изменение этиологической структуры пороков сердца за счет уменьшения доли больных с ревматическим поражением.

Выживаемость больных в течение 10 лет при неоперированных многоклапанных пороках составляет 8-15%, эти показатели после протезирования одного клапана составляют 80%, после двухклапанного – до 50-60% [Немченко Е.В. 2005].

Единственным эффективным способом лечения пороков сердца, является хирургическая их коррекция, включая протезирование клапанов. Число реконструктивных операций на клапанах сердца ежегодно увеличивается, занимая второе место среди всех выполняемых кардиохирургических вмешательств у взрослого населения.

В настоящее время применяются современные, высокотехнологичные низкопрофильные двустворчатые клапаны, одним из которых является клапан «МедИнж» (Россия), применяемый при коррекции различных пороков сердца.

Проблема тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных после протезирования клапанов сердца, несмотря на улучшение их качества остается достаточно актуальной. Больные с механическими протезами нуждаются в пожизненной терапии оральными антикоагулянтами (ОАК). Для каждого больного необходим индивидуальный подбор дозы варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции под контролем международного нормализованного отношения (МНО).

Таким образом, проблема профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с механическими искусственными клапанами сердца является актуальной для современной медицины.

Однако остаются нерешенными следующие вопросы: диапазон разброса доз и значений МНО при длительном применении варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца, частота возникновения бессимптомного повышения МНО, угрожающего тромбо-геморрагическими осложнениями, влияние возраста и длительности приема варфарина на уровни МНО.


Цель исследования: оптимизация длительной антикоагулянтной терапии варфарином у больных после протезирования клапанов сердца с учетом возраста и ведущих факторов риска геморрагических осложнений.

Задачи исследования


  1. Оценить клинические исходы у больных с механическими искусственными клапанами сердца, частоту возникновения осложнений при длительном приеме варфарина.

  2. Исследовать систему гемостаза у больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки после протезирования.

  3. Оценить сроки достижения оптимального уровня гипокоагуляции у больных с механическими искусственными клапанами сердца в зависимости от возраста и особенностей комбинированной терапии (варфарин и кардиомагнил).

  4. Изучить частоту и особенности бессимптомного повышения МНО в условиях подобранной дозы варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца.

  5. Уточнить предикторы неблагоприятного течения заболевания и низкого уровня качества жизни больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленном послеоперационном периоде.

  6. Оценить качество жизни пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне длительной терапии варфарином.

Научная новизна работы. Впервые уточнена частота бессимптомного повышения МНО, подтверждающая необходимость ежемесячного его контроля в течение 5-летнего периода наблюдения. Впервые проведен статистический анализ частоты и особенностей возникновения геморрагических и тромбоэмболических осложнений в 5-летний период наблюдения. Показано, что при использовании непрямых антикоагулянтов необходим подбор индивидуальной дозы, обеспечивающей профилактику тромбоза с минимальным риском кровотечения, с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений. Последнее связано со значительной вариабельностью чувствительности больных к препарату, которая может быть обусловлена функциональным состоянием печени, почек, щитовидной железы, характером питания. Уточнены сроки выведения больного на оптимальные уровни МНО в зависимости от возраста и применяемой терапии (варфарин или варфарин и кардиомагнил) . Показано положительное влияние оральных антикоагулянтов у больных с механическими искусственными клапанами сердца на уровень социальной и профессиональной адаптации больных.


Практическая значимость работы. У больных с механическими искусственными клапанами сердца уточнены факторы риска развития кровотечений в отдаленном послеоперационном периоде. Уточнено влияние возраста для подбора доз варфарина, обеспечивающих оптимальный уровень МНО.

Определены особенности коррекции антикоагулянтной терапии при бессимптомном повышении МНО>3,5 у больных с механическими искусственными клапанами сердца. Подтверждена необходимость ежемесячного контроля МНО для своевременного выявления возможного его бессимптомного повышения.

Показана необходимость регулярного гемостазиологического контроля у больных с механическими искусственными клапанами сердца с целью коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации используются в клинической практике в терапевтическом и кардиологическом отделениях ГКБ № 52 г. Москвы, а также в учебно-педагогическом процессе на курсах усовершенствования врачей на кафедре терапии № 1 ФПДО МГМСУ.

Основные положения, выносимые на защиту.


  1. Индивидуализация терапии ОАК позволяет выбирать наиболее эффективную и безопасную тактику лечения больных с искусственными клапанами сердца, а по показателям MHO и суммарной недельной дозы варфарина достичь оптимального соотношения между риском развития тромбоза и кровотечения.

  2. Ежемесячный контроль МНО с коррекцией дозы варфарина приводит к минимальному риску развития геморрагических осложнений. Частота всех геморрагических осложнений составила 16,5%, в том числе 2,06% массивных кровотечений, преимущественно в первые месяцы приема варфарина, в период подбора оптимального уровня гипокоагуляции.
  3. У 87% пациентов отмечен терапевтический уровень МНО, а у 13% пациентов существенные его колебания при неизменной дозе варфарина, что требует регулярного ежемесячного контроля МНО. У 12,4% пациентов отмечается бессимптомное повышение МНО >4,0.



Личное участие автора. Автором самостоятельно был проведен подбор пациентов, соответствующих критериям включения / невключения, клиническое обследование, наблюдение и ведение медицинской документации. Из специальных методик автором проводились электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ).

Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка, обобщение материала, подготовка выводов и рекомендаций.

  1. Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004), на 14 симпозиуме Дунайской лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза: «Оральные антикоагулянты в клинической практике» (Санкт-Петербург, 2004) и на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008).

. Основные положения диссертации доложены на совместной конференции кафедр терапии № 1 ФПДО МГМСУ, терапии № 1 лечебного факультета МГМСУ и врачей ГКБ № 52 г. Москвы 30 октября 2009 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, литературного обзора, 5 глав, в том числе обсуждения полученных результатов, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 57 отечественных и 117 иностранных источников. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 111 больных с ИКС (64 мужчин и 47 женщин) в возрасте от 19 до 74 лет, средний возраст 47,4 ± 12,6 года, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Срок наблюдения составил 3,7 ± 2,9 лет (рис. 1).


В исследование включались пациенты, имеющие первичное протезирование митрального, аортального клапанов и двуклапанное митрально-аортальное протезирование, выполненное в 2004 – 2008 годах в научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов и в 3-м центральном военном клиническом госпитале им. А.А. Вишневского.

В исследование не включались лица старше 75 лет, имеющие следующие заболевания: нарушение памяти, цереброваскулярные геморрагии, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечения в анамнезе, портальную гипертензию с варикозным расширением вен пищевода, нарушение функции печени и почек, гематурию, тяжелую артериальную гипертонию, анемию, неопластические процессы, аллергические реакции и наличие побочных эффектов (некроз кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов) на применение варфарина, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг в сутки, гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, нестероидные противовоспалительные средства, амиодарон, L-тироксин, дигоксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии.

Варфарин назначали в виде монотерапии и в комбинации с антиагрегантами. Коррекция дозы варфарина проводилась с учетом показателей МНО. Подбор терапевтической дозы варфарина проводился исходно и в случае изменения схемы лечения с учетом показателей МНО на 3, 5, 7, 14, 21 и 28 дни.

В работе были использованы варфарин 2,5 мг (фирма «Nycomed», Дания), кардиомагнил 75 мг (фирма «Nycomed», Дания), тиклопидин 250 мг (фирма «Schwarz Pharma», Германия). Для коррекции симптомов сердечной недостаточности больные получали диуретики, сердечные гликозиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b - адреноблокаторы

Отбор больных осуществлялся в соответствии с критериями включения. Риск для больных с язвенной болезнью вне обострения оценивали индивидуально.

К серьезным кровотечениям отнесены желудочно-кишечное кровотечение и кровоизлияние в стекловидное тело. К малым кровотечениям относили микрогематурию, кровохарканье, носовое кровотечение, кровоточивость десен.


Рисунок 1. Дизайн исследования.

Примечание: В - варфарин, В+К – варфарин и кардиомагнил, В+Т – варфарин и тиклопидин, ПМК – протезирование митрального клапана, ПАК - протезирование аортального клапана, ПМАК - протезирование митрально- аортального клапанов, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПВ - протромбиновое время, ПТ - протромбиновый тест, УЗИ – ультразвуковое исследование, УЗДГ МАГ – ультразвуковая диагностика магистральных артерий головы, триплексная ДГ н/конечностей – триплексная допплерография сосудов нижних конечностей.

Контрольное обследование проводилось через 6 месяцев, затем ежегодно на протяжении 5 лет. Оценивали данные ЭхоКГ, коагулограммы, переносимость и побочные действия препарата, развитие тромбоэмболических (ТЭ) и геморрагических осложнений, при необходимости (обострение ИБС, прогрессирование недостаточности кровообращения, выраженную гематурию, обострение язвенной болезни и др.) больные госпитализировались.

До протезирования клапанов сердца большинство пациентов имели недостаточность кровообращения (НК) IIА  ст., 66 (59,5%) хроническую сердечную недостаточность II- го функционального класса по NYNA 26 (23,4%) больных имели недостаточность кровообращения IIБ   ст., хроническую сердечную недостаточность III- го функционального класса и 19 (17,1%) – недостаточность кровообращения I   ст., хроническую сердечную недостаточность I- го функционального класса (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных с искусственными клапанами сердца

по стадиям НК и ФК (NYHA)

Стадии НК

Пациенты %

ФК (NYHA)

Пациенты %

I

II A

II Б


19/17,1

66/59,5

26/23,4

I

II

III

IV

12/10,8

61/55,0

30/27,0

8/7,2

Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертония – у 63 пациентов, ИБС – у 23, мерцательная аритмия – у 54, сахарный диабет 2 типа – у 26, ожирение – у 2, а так же нарушение мозгового кровообращения (в анамнезе) – у 6, тромбоз глубоких вен – у 9, хроническая обструктивная болезнь легких – у 7, миома матки – у 3 больных.

Клинические методы исследования: анамнез, клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма с определением протромбинового времени, определение МНО. Биохимическое исследование крови проводили на анализаторе Labsystems FP-901.

Функциональные методы: одно и двумерная ЭхоКГ, а также Допплер-ЭхоКГ выполнялись на аппарате фирмы «General Electric Voluson 730 Expert» (США) с датчиком 2 МГц с использованием режимов по стандартной методике.

Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий, сосудов нижних конечностей проводили на аппарате HDI 5000 ATL (США) датчиками 2 МГц и 12 МГц с цветным и энергетическим допплеровским картированием.

Ультразвуковые исследования печени, почек проводили на системах Philips Pie Medical, Acuson xp/10 и НДI 5000 TI, (США) по стандартным методикам секторальными и конвексными датчиками 3,5 – 7,5 МГц. Выполняли дуплексное и триплексное исследование с использованием цветовой двухмерной пространственной картограммы распределения потока в сосудах органов. Оценивали состояние крупных сосудов, органов брюшной полости, почек.

Для оценки качества жизни больных с ИКС использовали опросник Medical Outcomes Studi Short Form (SF-36), который заполнялся пациентом в начале исследования и ежегодно в течение всего периода наблюдения, где 36 пунктов опросника сгруппированы в 8 шкал. Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 100 (чем выше значение показателя, тем лучше оценка по выбранной шкале).


следующая страница >>